החלטה משמעותית של רשות הפטנטים בעניין צווי הארכת תוקף פטנט

הכרה בחומר ביולוגי "כחומר חדש", על אף היעדר שוני במבנה הראשוני והשניוני של החלבון ביחס לחומר קודם

בהחלטה שניתנה לאחרונה על ידי רשות הפטנטים בעניין פטנט 199925, המגן על התרופה NEXVIAZYME®, עמדה להכרעה השאלה האם הפטנט כשיר למתן צו להארכת תוקף פטנט. הבוחנת סירבה לתת צו הארכת תוקף בהתבסס על הרישום שלNEXVIAZYME®, שהמרכיב הפעיל שלו הוא avalglucosidase alfa, וזאת משום רישום קודם של התכשיר הרפואי MYOZYME®, שהמרכיב הפעיל שלו הוא alglucosidase alfa. בעקבות דיון שנערך בפני סגנית רשם הפטנטים ההשגה שהוגשה על ידי חברת ג'נזיים על החלטת הבוחנת התקבלה ותוקפו של הפטנט הוארך.

השאלה התעוררה לאור סעיף 64ד.(3) לחוק הפטנטים הישראלי, הקובע כי לא יינתן צו הארכה אלא אם הרישום של התכשיר הרפואי בפנקס התכשירים הרפואיים הוא הרישום הראשון המאפשר שימוש בחומר בישראל למטרות רפואיות.

שאלה זו, קרי – מתי ראוי להכיר בחומר (בענייננו – avalglucosidase alfa) כחומר שונה מחומר קודם לו, נדונה בסדרה של החלטות שנגעו לתכשירים ביולוגיים שיוזכרו בהמשך. החלטות אלו לא ניתנו בחלל ריק. להחלטות אלו קדם פיתוח פסיקתי הנוגע ל-small molecules, כששתי ההחלטות המרכזיות בעניין ה-small molecules היו ההחלטות בעניין נוברטיסולונדבק.

השורה התחתונה שעלתה מההחלטות בעניין נוברטיס ולונדבק היא מתן משקל למבנה של החומר. כך, בתערובת, בה כל אחד מהחומרים הוא נפרד והקשרים בין החומרים הם בין-מולקולריים לא יראו הבדל בין התערובת "כחומר" לבין מרכיביה הנפרדים. לעומת זאת, כאשר מדובר בתרכובת, המכילה מרכיבים הקשורים בקשרים תוך-מולקולריים, ייראו בתרכובת חומר חדש.

החלטות רשות הפטנטים בעניין חלבונים, התפתחו בכיוון שונה קמעא, כאשר רשות הפטנטים בישראל סטתה במידה מסוימת מהמבחן שהוזכר לעיל שהתמקד בקשרים התוך-מולקולריים. מצד אחד, השאלה שנשאלה הייתה האם חלבון שעבר וריאציה הוא אכן חומר חדש בעקבות שוני במבנה ביחס לגרסה קודמת של החלבון ללא אותה וריאציה, ומצד שני נקבע שלא כל שינוי מבני יהיה מספיק למתן צו להארכת תוקף. ככל שהשינוי המבני הוא מהותי יותר, הנטייה תהיה לקבוע כי מדובר בחומר חדש. מנגד – כאשר השוני המבני נחשב כמינורי, יש לקבוע האם קיימים שינויים בפעילות בין החומרים הנובעת מההבדלים המבניים שבין החומרים.

על רקע זה נקבע ששינויים במבנה ה-DNA וכך גם במבנה הראשוני של החלבון (הוא שינוי מהותי. לעומת זאת, שינויים הנובעים מ-post translational processing, במיוחד גליקוזילציה שונה (עד להחלטה האחרונה בעניין Genzyme), לא הוכרו כשינוי מהותי המצדיק הכרה בחומר כחומר חדש.

כך למשל בעניין Bayer נדחתה בקשה למתן צו להארכת תוקף פטנט על בסיס הממצא כי רצף חומצות האמינו של המרכיב הפעיל ב-Kovaltry® (גורם קרישה רקומביננטי VIII) היה זהה לזה של גורם קרישה רקומביננטי VIII בתכשיר רשום בשם Kogenate®, על אף העובדה ש-Kovaltry® היה שונה בדפוס הגליקוזילציה של המרכיב הפעיל והפעילות הפרמקוקינטית הייתה שונה מזו של התכשיר הקודם.

באופן דומה, בעניין Ferring נדחתה בקשה להארכת צו תוקף פטנט על בסיס רישום של החומר הפעיל Follitropin delta, משום שרצף החלבון היה זהה לזה של חומרים רשומים קודמים אחרים (Follitropin alpha או Follitropin beta) והיו קיימים רק הבדלים "קטנים" בפרופיל הגליקוזילציה של החלבון לעומת החומרים הקודמים.

לאחר החלטות אלו ניתנה ההחלטה האחרונה בעניין Genzyme. התוצאה של ההחלטה שונה באופי משמעותי מן התוצאה שהתקבלה בעניין צווי הארכה ביחס לגליקופרוטאינים אחרים משום שההחלטה הכירה בכך שקיימים מקרים שבהם דפוסי גליקוזילציה שונים יוכרו כחומר חדש, על אף הזהות לכאורה ברמת חומצות האמינו עם חומרים קודמים. על אף העובדה שלא הייתה מחלוקת כי השוני ב-avalglucosidase alfa הוא אינו שינוי במבנה הראשוני או השניוני, התקבלה טענת בעלת הפטנט ומבקשת צו ההארכה כי השינוי במרכיב הפעיל הינו תוצר של הנדסת גליקוזילציה, בה נוצר מבנה של גליקנים מלאכותיים שנקשר בקשרים קוולנטיים לחלבון. מבנה גליקן כזה אינו מצוי בטבע ולא ניתן לייצר אותו במערכת ביולוגית. כמו כן – הוכח כי
ל-avalglucosidase alfa פעילות שונה שהתבטאה בשיפור ביעילות הקלינית בהשוואה ל-alglucosidase alfa.

בהחלטה בעניין Genzyme נקבע כי על אף שאין הבדלים במבנה הראשוני והשניוני של רכיב החלבון של alglucosidase alfa  ו-avalglucosidase alfa, השינוי המבני של החלבון בעקבות קישור הגליקנים המלאכותיים הוא קישור תוך-מולקולרי, אשר נוצר במכוון. זאת, בניגוד לעניין Ferring, שם הרשם קבע כי היה השוני בדפוס הגליקוזילציה של החלבון (אשר נוצר כתוצאה מייצור בתא מארח שונה) אינו שוני מספק כדי להכיר בחומר Follitropin delta כ-"חומר חדש". במילים אחרות, בעניינו נקבע כי המבנה השונה של  Avalglucosidase alfa אינו תוצאה של גליקוזילציה שהתווספה לחלבון במהלך תהליך הייצור החלבון הרקומביננטי, אלא תוצאה של "הוספה" אנזימטית לחלבון, שנועדה להגביר את הקישור של החלבון לקולטן שלו. למעשה –היה  די בקביעה זו כדי להכיר במרכיב הפעיל כ-"חומר שונה", אך בהחלטה נקבע גם כי מבקשת צו ההארכה עמדה בנטל לשכנע שהיה בשינוי המבני גם כדי להוביל לשינוי פונקציונלי משמעותי.

^{[1]               החלטת רשות הפטנטים בעניין בקשה לצו להארכת תוקף פטנט 199925, Genzyme Corporation, השגה על החלטת בוחנת, (פורסם בנבו, 26.3.2024). בקשה לאומית של בקשה PCT/US2008/051429; פרסום בינלאומי מס' WO/2008/089403.}

^{[2]               סעיף המקביל ל-article 3(d) ל- REGULATION (EC) No 469/2009 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL, וכן ל- 35 U.S.C. § 156(A)(5)(a).}

^{[3]               רשם הפטנטים: החלטה בעניין בקשה להארכת תקופת ההגנה של פטנט 97219, Novartis AG (נבו, 26.12.2005); בית המשפט המחוזי: ע"ש (תל אביב-יפו) 1063-06 Novartis AG נ' רשם הפטנטים המדגמים וסימני המסחר (נבו, 26.2.2007); בית המשפט העליון:  רע"א 2890/07 Novartis AG נ' רשם הפטנטים המדגמים וסימני המסחר (דינים, 8.6.2009).}

^{[4]               רשם הפטנטים: החלטה בעניין התנגדות לבקשה להארכת תוקף פטנט מס' 90465 אוניפארם בע"מ נ' H. Lundbeck A/S (נבו, 3.2.2009). בית המשפט המחוזי: ע"ש (מחוזי י-ם) 223/09 H. Lundbeck A/S נ' אוניפארם בע"מ (נבו 25.05.2009); בית המשפט העליון: רע"א 5267/09 H.Lundbeck A S נ' אוניפארם בע"מ (נבו, 15.3.2010).}

^{[5]           בעניין נוברטיס נדונה בקשה למתן צו הארכת תוקף על בסיס רישום התרופה Co-diovan, שהיא טבליה המכילה שני מרכיבים פעילים, כשתכשירים שונים המכילים את כל אחד מהמרכיבים כבר נרשמו בפנקס התכשירים קודם לכן. בעניין לונדבק נדונה ההבחנה בין תערובת רצמית שהכילה שני אננטיומרים R ו-S, ובין חומר שהכיל את האננטיומר S בלבד – (Escitalopram).}

^{[6]           ר' החלטה בעניין בקשה לצו הארכה של פטנט 168754 ע"ש Genentech, Inc בגין התכשיר Ocrevus® (נבו, 16.4.2019) (שוני ב-CDR של נוגדנים המכוונים לאותו אפיטופ הוא שינוי מהותי).}

^{[7]            החלטת רשם הפטנטים בעניין בקשה לצו הארכה לפטנט 124123 (השגה על החלטת בוחן לפי סעיף 161 לחוק) Bayer Healthcare LLC (נבו, 16.4.2018).}

^{[8]               החלטת רשם הפטנטים בעניין בקשה לצו הארכה לפטנט 208538 (השגה על החלטת בוחן) Ferring International Center SA  (נבו, 20.7.2020); בהחלטה בעניין Ferring ציין הרשם כי ייתכנו מקרים בהם שוני בפרופיל הגליקוזילציה והסיאליזציה עשוי להוות שוני מבני מספק על מנת ליצור פעילות שונה של החלבון בהשוואה לקודמיו, וכי יש לבחון כל מקרה לגופו. בנסיבות המקרה בעניין Ferring, קבע הרשם כי ההבדלים המבניים שבין Follitropin delta לחומרים הקודמים מקורם בשינויים לאחר תרגום החלבון הנובעים מהתאים בהם התבטא החלבון ותנאי הגידול (התא המאכסן של Follitropin delta היה אנושי, ובעוד ש-Follitropin alpha ו-Follitropin beta יוצרו בתאי CHO). עוד קבע הרשם כי מהראיות שהובאו לפניו עלה כי ההבדלים במבנה בין Follitropin delta לחומרים הקודמים אינם מתבטאים בהבדלים בפרמקודינמיקה של החומר או ביעילות הקלינית שלו, וכי ככל שקיימים הבדלים בבטיחות והיעילות של התכשירים לא ניתן לייחס אותם להבדלים במבנה החומרים.  על החלטה זו הוגש ערעור לבית המשפט המחוזי (עש"א מחוזי ת"א 32305-11-20 Ferring International Center S.A נ' רשם הפטנטים, העיצובים וסימני המסחר) שהחזיר את הדיון לרשות הפטנטים, לאחר שקיבל חלקית בקשה להגשת ראיות לבית המשפט, אך Ferring משכה את ההשגה לפני שניתנה החלטה סופית, וההחלטה המקורית נשארה על כנה.}